Sanofi ansöker om europeiskt godkännande för kolesterolsänkaren alirocumab

Alirocumab är en fullt human monoklonal antikropp som blockerar PCSK9, ett protein som bidrar till att öka det så kallade onda LDL-kolesterolet i blodet.

Data från tio fas 3-studier omfattande över 4000 patienter med förhöjda kolesterolvärden – hyperkolesterolemi – visar att alirocumab, som tillägg till standardbehandling, gav mer än en 50-procentig sänkning av LDL-kolesterolnivån. I de presenterade studierna har inga betydelsefulla biverkningar rapporterats för de patienter som behandlades med alirocumab jämfört med de som fått placebo.

Alirocumab ökar antalet LDL-receptorer på levercellernas yta, vilket leder till sänkta nivåer av LDL-kolesterol. Alirocumab ger därmed nytt hopp till patienter med svårbehandlade kolesterolrubbningar så som familjär hyperkolesterolemi (FH) samt patienter med hög risk för hjärtinfarkt och död.

Medicinskt behov av förbättrad behandling
Trots behandling med befintliga kolesterolsänkande läkemedel uppskattas att 66 procent av alla vuxna i USA inte uppnår sina målvärden för LDL-kolesterol (18). I Sverige är motsvarande andel 69 procent ett år efter en hjärtinfarkt (19). Det finns därför ett stort behov av en mer effektiv kolesterolsänkande behandling till högriskpatienter med otillräckligt kontrollerade LDL-kolesterolvärden (10, 16-17).

– Ett godkännande av alirocumab för klinisk användning kommer att ge ett viktigt tillskott till behandlingsmöjligheterna av patienter med hög kardiovaskulär risk i behov av ytterligare LDL-kolesterolsänkning. Introduktionen av alirocumab kan, för första gången på 30 år, sedan statinernas introduktion, leda till att patienter som inte når målnivåer med den idag bästa primär- och sekundärpreventiva behandlingen erbjuds ytterligare behandling. För den enskilda patienten har det nya preparatet också en viktig betydelse med större möjligheter till LDL-sänkning och måluppfyllelse än tidigare, och i och med det en möjligt minskad risk för framtida allvarliga hjärt-kärlhändelser, säger Emil Hagström, forskare vid Uppsala kliniska forskningscentrum, Uppsala universitet, samt nationell prövningsledare för fas 3-studien, ODYSSEY outcomes, där över 130 svenska patienter för närvarande deltar.

Familiär hyperkolesterolemi (FH)
FH är en ärftlig och potentiellt dödlig sjukdom som leder till förhöjt LDL-kolesterol från födseln. Fler än
25 000 svenskar, eller 0,5% av befolkningen (lika vanlig som typ 1-diabetes), kan bära på den livshotande sjukdomen – en majoritet utan att veta om det. Sannolikheten att FH förs över från förälder till barn är 50 procent. Redan vid 20 års ålder uppvisar personer med obehandlad FH kärlförändringar och det är inte ovanligt att personer med FH drabbas av hjärtinfarkt redan vid 40 års ålder, enligt patientorganisationen FH Sverige.

Personer med FH löper cirka 20 gånger så stor risk att drabbas av allvarlig hjärt-kärlsjukdom före 50 års ålder jämfört med normalbefolkningen (20).

En ny klass av kolesterolsänkande läkemedel: PCSK9-hämmare
PCSK9 är ett protein som utsöndras av leverceller och som har betydelse för mängden LDL-kolesterol i blodet genom att reglera antalet LDL-receptorer på cellytorna (8-9). PCSK9-hämning ses därmed som en möjlig strategi för att sänka LDL-kolesterol genom att skydda LDL-receptorer mot nedbrytning och därmed öka tillgängligheten av LDL-receptorer (2-5). Dessutom utvärderas PCSK9-hämning som en kompletterande mekanism för att minska LDL-kolesterol i kombination med statinläkemedel (1,3,6,7,9,11-15).

Alirocumab: en PCSK9-antikropp
Alirocumab är en fullt human monoklonal antikropp som blockerar PCSK9. Den tillförs via subkutan injektion. Genom att hämma PCSK9, ett protein som bidrar till ökad halt av LDL-kolesterol i blodet, har alirocumab visats öka antalet LDL-receptorer på levercellernas yta, och därigenom sänka LDL-kolesterol. Alirocumab är under klinisk utveckling. Dess säkerhet och effekt har inte utvärderats fullständigt av någon regulatorisk myndighet.

Referenser:

Raal F, et al. Elevated PCSK9 Levels in Untreated Patients With Heterozygous or Homozygous Familial Hypercholesterolemia and the Response to High‐Dose Statin Therapy. J Am Heart Assoc.2013; 2: e000028
Maxwell KN, Fisher EA, Breslow JL. Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Feb 8;102(6):2069-74.
Mayne J, Dewpura T, Raymond A, et al. Novel loss-of-function PCSK9 variant is associated with low plasma LDL cholesterol in a French-Canadian family and with impaired processing and secretion in cell culture. Clin Chem. 2011;57(10):1415-1423.
Benn M, Nordestgaard BG, Grande P, et al. PCSK9 R46L, low-density lipoprotein cholesterol levels, and risk of ischemic heart disease: 3 independent studies and meta-analyses. J Am Coll Cardiol. 2010;55(25):2833-2842.
Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease N Engl J Med. 2006;354(12):1264-1272.
McKenney JM, et al. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J Am Coll
Roth E, et al. The effects of co-administering a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin 9, REGN727/SAR236553, with 10 and 80 mg atorvastatin compared to 80 mg alone in patients with primary hypercholesterolemia. Presented at the 61st ACC Annual Meeting, Chicago, IL, USA; March 25, 2012. Abstract No. #911-5.
Abifadel M, Varret M, Rabès JP et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia.Nat Genet. 2003;34:154-156.
Lagace TA, Curtis DE, Garuti R, et al. Secreted PCSK9 decreases the number of LDL receptors in hepatocytes and in livers of parabiotic mic. J Clin Invest. 2006;116:2995-3005.
Bruckert E, Hayem G, Dejager S, et al. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients–the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19(6):403-414.
Welder G, Zineh I, Pacanowski MA, et al. High-dose atorvastatin causes a rapid sustained increase in human serum PCSK9 and disrupts its correlation with LDL cholesterol. J Lipid Res. 2010;51(9):2714-2721.
Giugliano RP, Desai NR, Kohli P, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (LAPLACE-TIMI 57): a randomised, placebocontrolled, dose-ranging, phase 2 study. Lancet. 2012;380(9858):2007-2017.
Koren MJ, Scott R, Kim JB, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients with hypercholesterolaemia (MENDEL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet. 2012;380(9858):1995-2006.
Stein EA, Gipe D, Bergeron J, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet. 2012;380(9836):29-36.
Sullivan D, Olsson AG, Scott R, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on lowdensity lipoprotein cholesterol levels in statin-intolerant patients. The GAUSS randomized trial. JAMA. 2012;308(15):1545-1554.
Jones PH, Nair R, Thakker KM. Prevalence of dyslipidemia and lipid goal attainment in statin-treated subjects from 3 data sources: a retrospective analysis. J Am Heart Assoc. 2012;1(6):e001800. doi: 10.1161/JAHA.112.001800. Epub 2012 Dec 19.
Waters DD, Brotons C, Chiang C-W, et al. Lipid treatment assessment project 2: a multinational survey to evaluate the proportion of patients achieving low-density lipoprotein cholesterol goals. Circulation. 2009;120(1):28-34.
Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al. Heart disease and stroke statistics – 2013 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2013;127 (1):e6-e245.
Swedeheart årsrapport 2012.
Austin MA et al. Am J Epidemiol 2004;160:421-29 samt Marks D et al. Atherosclerosis 2003;168:1-14.